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DEFINICIÒN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA  - ALDOSTERONA (SRAA):

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es un complejo sistema donde intervienen estructuras anatómicas (aparato yuxtaglomerular del glomérulo renal, nefrona, hígado, vasos sanguíneos, miocardiocitos, SNC, entre otros), moléculas bioquímicamente activas con actividad enzimática (renina), sistema de señalización celular (receptores, primeros y segundos mensajeros) entre otros. 

Aparato yuxtaglomerular:

Recordemos que a nivel del glomérulo renal encontramos el aparato yuxtaglomerular (AYG), el cual tiene actividad volurreceptora / barorreceptora y presorreceptora (censor de volumen y presión a nivel de la arteriola aferente), y actividad quimiorreceptora al censar concentraciones de iones sodio, cloro y potasio a nivel del túbulo contorneado distal. Este AYG posee tres tipos de células: las células yuxtaglomerulares o granulares o de Ruyter las cuales tienen la actividad volurreceptora/barorreceptora y presorreceptora; las células de la macula densa o degranuladas que poseen la actividad quimiorreceptora y las células mesangiales extraglomerulares o lacis, que tienen actividad de sostén - conectoras entre las otras dos tipos de células y de soporte de las arteriolas aferentes - eferentes. Este AYG posee una localización estratégica, localizado al inicio del túbulo contorneado distal (TCD)  en contacto con la arteriola aferente y la eferente (cuando la una ingresa y la otra sale del glomérulo renal); en medio de esta confluencia del TCD con la arteriola aferente y eferente se encuentra el cúmulo de células que forman el AYG. VER GRAFICO 233 CUADERNO NEGRO.

Síntesis de renina y estímulos para su liberación:

Las células yuxtaglomerulares o de Ruyter, son células que poseen la carga genómica necesaria para realizan la expresión genética de la enzima preprorrenina, y a su vez poseen el aparato enzimático necesario para transformarla en prorrenina y finalmente en renina. Tanto la preprorrenina como la prorrenina son inactivas enzimáticamente y ésta última como la renina son liberadas a la circulación general por la célula yuxtaglomerular por los siguientes estímulos:

1).- Hipoperfusión de la arteriola aferente: detectada por baroreceptores localizados en estas células de Ruyter, cuya causa puede ser debida:

  • Hipotensión,
  • Vasodilatación periférica,
  • Hipovolemia,
  • Estenosis de las arterias renales.

2).- Estimulación simpática de receptores β-1 adrenérgicos localizados en estas células, lo cual puede deberse a cualquier causa de hiperactividad simpática entre ellas por:

  • Hipotensión que causa una respuesta neurohumoral refleja simpática,
  • Situaciones estresantes que causen un aumento de actividad adrenérgica a nivel de suprarrenales,
  • Patologías que cursen con liberación de catecolaminas como el feocromocitoma, etcétera.

La presencia de los receptores adrenérgicos B-1 explica porque son útiles los B-bloqueadores adrenérgicos para contrarrestar la liberación de renina.   

3).- Filtrado glomerular a nivel TCD con baja concentración de sodio, lo cual estimula las células de la mácula densa.

4).- Otros estímulos que causan liberación de renina:

  • La misma angiotensina II,
  • Hormona antidiurética o vasopresina,
  • Hormona paratiroidea,
  • Histamina,
  • Adenosina y
  • Concentraciones séricas de potasio.

 

Síntesis de la angiotensina II:

La renina es una proteína ácida sintetizada por las células de Ruyter y luego liberada a la circulación general por los estímulos señalados, tiene por función realizar el clivaje de la proteína angiotensinógeno para sintetizar la angiotensina I.

El angiotensinógeno es un péptido sintetizado en el hígado el cual sufre el clivaje dado por la renina, lo cual realiza a nivel de los residuos Leu-Val convirtiéndola en la angiotensina I la cual solo posee 10 aminoácidos. Luego la angiotensina I sufre un segundo clivaje realizado por la Enzima Convertidora de Angiotensina tipo 1 (ECA-1) localizada en el plasmalema de las células endoteliales, principalmente a nivel de los capilares pulmonares, convirtiéndose en un péptido de solo 8 aminoácidos denominado Angiotensina II,.

Existe también una Enzima Convertidora de Angiotensina tipo 2 (ECA-2) la cual tiene como sustratos la Angiotensina I y la Angiotensina II, convirtiendo la primera en Angiotensina 1-9 y la segunda en Angiotensina 1-7.  La Angiotensina 1-9 luego es transformada por la ECA-1 en la Angiotensina 1-7; igualmente la Angiotensina I también puede transformarse directamente en Angiotensina 1-7 por acción de enzimas endopeptidasas. La Angiotensina 1-9 parece ser inactiva biológicamente y la Angiotensina 1-7 tiene una actividad biológica contraria a la Angiotensina II o sea causa vasodilatación y antiproliferativa (tal vez dependiente de prostaglandinas y de óxido nítrico). Finalmente para completar este complejo sistema SRAA tenemos que la Angiotensina II también puede ser sustrato para otro par de enzimas, las aminopeptidasas A y B las cuales la transforman en la Angiotensina III y Angiotensina IV respectivamente. La primera con actividad biológica similar a la Angiotensina II pero con menor impacto fisiopatológico y la Angiotensina IV para la cual no está aún clara su importancia fisiopatológica. Vale la pena mencionar que existen dos vías alternas para la síntesis de Angiotensina II, una a partir del angiotensinógeno hepático mediante reacciones catalizadas por las enzimas catepsina G, la tonina y t-PA; y la segunda vía a partir del Angiotensinógeno I, vía ésta mediada por la catepsina G, la cimasa y la enzima generadora de Angiotensina II sensible a la cimostatina (CAGE) VER GRAFICO 235 CUADERNO NEGRO.

 

Receptores y señalización celular del SRAA:

Estas moléculas (Angiotensina II, Angiotensina III, Angiotensina IV y Angiotensina 1-7) actúan como primeros mensajeros sobre receptores específicos en las células diana, los cuales transmiten la señal a nivel intracelular llevando a la síntesis de los segundos mensajeros, los cuales son los que llevan a cabo la actividad biológica de estas moléculas.

Los receptores para estas moléculas son:

  • Los receptores de la angiotensina II se denominados receptores AT1 (existiendo dos subtipos los AT1A y los AT1B) y los AT2;
  • Los receptores de la Angiotensina III son los mismo receptores AT1 (por eso posee igual actividad biológica que la Angiotensina II pero de menor impacto);
  • Los receptores de la Angiotensina IV se denominan receptor para aminopeptidasa regulada por insulina / leucina aminopeptidasa placentaria.
  • Los receptores para la Angiotensina 1-7 se denominan receptores mas.

Los receptores AT1 de la Angiotensina II y III son recetores de los denominados trasmembrana 7TM o sea Receptores trasmembrana acoplados o ligados a proteínas Gq (GqPCR) o sea que llevan a cabo la actividad biológica mediante la activación de la Fosfolipasa C, por consiguiente median la liberación de calcio al citoplasma. Son abundantes en riñón (principalmente los tipo AT1A), a nivel preganglionar, vasos sanguíneos, a nivel postganglionar, corazón, glándulas suprarrenales, SNC, adipocitos, pulmón, ovario y bazo. Los altos niveles de calcio a nivel del citoplasma genera la actividad biológica de la angiotensina II sobre las células diana como veremos más adelante.

Los receptores AT2 de la Angiotensina II también son receptores de los denominados trasmembrana 7TM o sea Receptores trasmembrana acoplados o ligados a proteínas Gs (GPCR) pero que activan la guanilatociclasa. Estos receptores son abundantes en el tejido embrionario y en la vida posnatal se encuentran en la pared vascular, glándulas suprarrenales, SNC y útero. Su mediación genera actividad contraria a los receptores AT1 o sea que median la vasodilatación y parece que son importantes en el crecimiento de las células musculares lisas a nivel embrionario.

La actividad biológica de importancia fisiopatológica de la angiotensina II se da cuando actúa como ligando de los receptores AT1 y tal como se dijo antes, todas sus acciones se derivan de las altas concentraciones de calcio intracitoplasmático (vía activación fosfolipasa C) siendo sus principales actividades dependientes de este catión las siguientes:

  • Potente vasoconstrictor: A nivel de la vasculatura arteriovenosa;
  • Aumento del gasto cardiaco: por su efecto inotrópico y cronotrópico positivo.
  • Liberación de catecolaminas: Este mismo calcio a nivel de la médula suprarrenal causa un aumento en la liberación de catecolaminas, al igual que lo que sucede a nivel ganglionar del sistema nervioso autónomo simpático;
  • Los altos niveles de calcio a nivel de la corteza suprarrenal (zona glomerular o mineralocorticoide) lleva a la síntesis de aldosterona al activar la enzima Aldosterona Sintasa (18-α-hidroxilasa) estimulando la conversión de corticosterona en aldosterona. Esta aldosterona actúa a nivel de la porción distal del túbulo contorneado distal y la porción cortical del túbulo colector llevando a la reabsorción de Na+ y agua (aumento de la volemia) con secreción de K+. Por lo anterior la angiotensina II causa aumento de la precarga (aumento de la volemia) y de la poscarga (vasoconstricción);
  • Hipertrofia e hiperplasia de las fibras musculares vasculares y cardiacas mediadas por la angiotensina II o sea llevan al remodelado cardiovascular, aclarando que esta última actividad no depende de los niveles de calcio citoplasmático.

 

Mecanismo de acción y actividad biológica de la angiotensina II:

Describiremos a continuación en detalle los mecanismos de acción que generan estos efectos fisiopatológicos:

.- Nivel vascular:

  • Vasoconstricción periférica intensa,
  • Remodelación arteriolar y
  • Efecto ateromatoso

.- Nivel cardiovascular:

  • Vasoconstricción coronaria,
  • Remodelación cardiaca y
  • Aumento del gasto cardiaco

.- Nivel renal:

  • Efecto antinatriurético e hipervolémico y
  • Aumento de la TFG.

.- Nivel de glándula suprarrenal:

  • Síntesis de aldosterona y
  • Síntesis de catecolaminas

.- Nivel del SNC y periférico:

  • Aumento de la actividad simpática

 

ACCIÓN A NIVEL VASCULAR

.- Vasoconstricción periférica intensa:

Por ser uno de los efectos fisiopatológicos de mayor trascendencia mediados por la angiotensina II, explicaremos detalladamente las cuatro vías (por eso es tan intensa) por el cual la genera VER GRAFICO 223 CUADERNO NEGRO. Inicialmente cuando se libera la angiotensina II a la circulación general esta actúa como primer mensajero llevando a cabo el proceso de la señalización celular y por tanto se acopla a receptores trasmembrana de tipo 7TM  denominados receptores acoplados o ligados a proteína Gq (GqPCR) del tipo AT1 localizados en las fibras musculares lisas de las paredes arteriovenosas. Cuando la angiotensina (ligando) se acopla a los GqPCR tipo AT1, éstos sufren los cambios conformacionales que hacen que su dominio citoplasmático se trasforme en el factor intercambiador de guanina (GEF) que activará a la Proteína Gq, precisamente mediante la inducción del cambio del nucleótido de GDP en GTP. Esta proteína Gq con su fracción α activada posee su actividad GTPasa que activa la fosfolipasa C. En este momento cuando comienza a interactuar la proteína G con las proteínas efectoras se desencadenan los cuatro mecanismos que llevan a vasoconstricción dependiente de Angiotensina II.

Primer mecanismo de vasoconstrictor: Es un mecanismo farmacomecánico, el cual es desencadenado por la fracción ϒ-β de la proteína Gq (cuando se disocia el trímero de la proteína Gq cuando es activada) el cual activa los canales de calcio tipo L localizados en la membrana celular, permitiendo el ingreso de calcio extracelular al sarcoplasma del miocito liso. Recordemos que este calcio extracelular cuando ingresa tiene dos acciones: la primera inducir la liberación de calcio por parte del retículo sarcoplásmico y segundo activar la calmodulina (CaM). La CaM activada por el calcio sea de origen extracelular o del retículo sarcoplasmático (formando el complejo CaM – 4 Ca++)  activa la Kinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), la cual fosforila y activa la cadena ligera de Miosina (MCL) la cual una vez posee la actividad ATPasa interactúa con la actina causando la contracción de los miocitos y llevando al primer mecanismo de vasoconstricción.

Segundo mecanismo: También es un mecanismo farmacomecánico, el cual es desencadenado ahora por la fracción α de la proteína Gq o sea la fracción Gqα (cuando se disocia el trímero de la proteína Gq cuando es activada), esta Proteína GTPasa activa Gqα tiene como proteína efectora (proteína blanco) la fosfolipasa C localizada en el sarcolema del miocito. La fosfolipasa C una vez activada genera la cascada de reacciones consecuencia de la hidrólisis del fosfolípido de membrana Fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) o sea la liberación del inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y del 1,2 diacilglicerol (1,2 DAG). Recordemos que el IP3 actúa como segundo mensajero y actúa como ligando de unos receptores que posee en la membrana del retículo sarcoplasmático, los cuales a su vez son canales de calcio, los cuales activa generando la apertura de éstos con la salida del calcio del retículo sarcoplasmático al sarcoplasma. Recordemos que los niveles altos de calcio en el sarcoplasma del miocito liso activan la calmodulina (CaM). La CaM activada por el calcio sea de origen extracelular o del retículo sarcoplasmático (formando el complejo CaM – 4 Ca++)  activa la Kinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), la cual fosforila y activa la cadena ligera de Miosina (MCL) la cual una vez posee la actividad ATPasa interactúa con la actina causando la contracción de los miocitos y llevando al segundo mecanismo de vasoconstricción.

Tercer mecanismo: Cuando la fracción α de la proteína Gq o sea la fracción Gqα activa la fosfolipasa C, como se explicó en el segundo mecanismo, y la fosfolipasa C genera la cascada de reacciones consecuencia de la hidrólisis del fosfolípido de membrana Fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) o sea la liberación del inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y del 1,2 diacilglicerol (1,2 DAG); éste último 1,2 DAG activa la PKC la cual a su vez fosforila una proteína denominada CPI-17 activándola. Luego esta CPI-17-P activada (fosforilada) lleva a cabo su actividad biológica consistente en la inactivación, por fosforilación, de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (CLMP). Recordemos que CLMP tiene por función escindir el fosfato de la cadena ligera de miosina y por tanto hace que pierda su actividad ATPasa dándose la perdida de la interacción entre actina y miosina llevando a la relajación. Entonces al inhibirse la MLCP el efecto neto es que no se da la relajación muscular lisa y por tanto se perpetúa la contracción llevando al tercer mecanismo de vasoconstricción.

Cuarto Mecanismo. Éste también es un mecanismo farmacomecánico, el cual es desencadenado igualmente por la fracción α de la proteína Gq o sea la fracción Gqα (cuando se disocia el trímero de la proteína G cuando es activada), esta Proteína GTPasa activa Gqα además de poseer como proteína efectora la fosfolipasa C, como se explicó en el segundo mecanismo; también tiene como proteína blanco una proteína G pequeña (GTPasa pequeña) del tipo Rho. Para cumplir esta acción la fracción Gqα cumple función de GEF (factor intercambiador de guanina) y por tanto actúa induciendo el cambio del GDP de la proteína G pequeña Rho por el GTP y liberando el GDI (inhibidor de la disociación de guanina). La Rho una vez activa (RhoA) o sea con actividad GTPasa, lleva a cabo la fosforilación de su proteína efectora o blanco denominada Rho-Cinasa. Esta Rho-Cinasa una vez activada mediante la fosforilación, posee como una proteína blanco a la Fosfatasa de la cadena ligera de Miosina (MCLP) la cual inactiva al fosforilar. O sea que este cuarto mecanismo es igual a tercero descrito anteriormente, porque tiene como efecto final la inactivación de la CLMP, la cual como se explicó arriba tiene por función escindir el fosfato de la cadena ligera de miosina y por tanto hace que pierda su actividad ATPasa dándose la perdida de la interacción entre actina y miosina llevando a la relajación. Entonces al inhibirse la MLCP el efecto neto es que no se da la relajación muscular lisa y por tanto se perpetúa la contracción llevando al cuarto mecanismo de vasoconstricción.

.- Remodelamiento arteriolar:

El remodelamiento arteriolar también lleva a vasoconstricción, pero por otra fisiopatología. Este mecanismo de acción esta mediado también por proteínas G pequeñas una del tipo Rho y otra de tipo Ras, los cuales describimos brevemente. Estos mecanismos llevan el primero a hipertrofia de los miocitos vasculares y el otro a hiperplasia de los mismos miocitos, y tanto la hipertrofia como la hiperplasia llevan a engrosamiento de la capa muscular vascular lo cual es una de las alteraciones de la hipertensión arterial y predisponente para la ateroesclerosis. Ateromatosis que se ve favorecida no tan solo por la hiperplasia e hipertrofia de la vasculatura arterial, sino también porque la angiotensina tiene un efecto ateromatoso como se describirá más adelante.

El mecanismo que genera hipertrofia de los miocitos está mediado por la proteína G ATPasa pequeña tipo Rho, la cual al ser activada por el mecanismo ya descrito mediante el cual la fracción Gqα de la proteína G grande actúa como GEF de ésta Rho, como ya se explicó anteriormente en el tercer mecanismo generador de vasoconstricción por parte de la angiotensina II, sin embrago esta proteína G pequeña tipo Rho también puede ser activada por estiramiento de los miocitos vasculares. Por cualquiera de estos dos formas de activarse la Rho, luego de activada fosforila la Rho-cinasa activándola, como igualmente ya se explicó, pero la diferencia es que esta Rho-cinasa activada además de fosforilar la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MCLP) también fosforila otra proteína denominada LIM-cinasa la cual es activada por esta fosforilación. Esta LIM-cinasa activada mediante la fosforilación tiene como proteína blanco a la cofilina la cual fosforila causándole su inactivación. La cofilina es una proteína que cataliza la despolimerización de la actina y por tanto al inhibirse se lleva a cabo la polimerización de actina con la correspondiente hipertrofia de los miocitos. Este mecanismo también se presenta en los miocardiocitos y por tanto la Angiotensina II también participa en el remodelado cardiaco mediante la hipertrofia del miocardio.

El mecanismo que genera hiperplasia de los miocitos está mediado por la proteína G ATPasa pequeña tipo Ras. Esta Ras del miocito es activada por PKC la cual actúa como GEF (Guanina exchange factor); recordemos que está PKC es activada por el 1,2 diacilglicerol resultado de la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) por parte de la fosfolipasa C. Esta Ras con la actividad GTPasa activa lleva a cabo la activación por fosforilación del fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) el cual es un segundo mensajero que activa la expresión genética llevando a cabo la hiperplasia de los miocitos. Adicionalmente esta Ras activada también fosforila las proteínas Raf y Ral-GDS las cuales también inducen la expresión genética pero llevando ahora a hipertrofia de los miocitos.

.- Efecto ateromatoso de la angiotensina II:

Este efecto ateromatoso está mediado por:

  • Promueve una disfunción endotelial: porque disminuye la expresión genética de la óxido nítrico Sintasa,
  • Aumenta el estrés oxidativo al generar especies reactivas de oxígeno mediado por enzimas como la COX1, 5 Lipooxigenasa, la Xantino oxidasa etc.
  • Aumentan la expresión endotelial de quimiotáctico de los monocitos y de adhesión,
  • Genera la síntesis de citosinas inflamatorias tales como las interleucinas y
  • Genera factores trombóticos como la t-PA, fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno tisular I.

Finalmente y así parezca que nos desviamos del tema, es momento para indicar que los proteínas G pequeñas tipo Rho y Ras, implicadas en los procesos de vasoconstricción así como de hipertrofia e hiperplasia de los miocitos de la capa muscular vascular como efecto final neto causado por la angiotensina II, dentro del proceso de activación llevado por sus respectivas moléculas GEF (fracción Gqα y la PKC), expresa una cadena isopreno por medio de la cual se fija a la membrana celular. Entonces si bloqueamos la síntesis de esta cadena isopreno no podrá fijarse la proteína G pequeña a la membrana celular y su actividad GTPasa quedará bloqueada, entonces debemos resaltar que los fármacos hipocolesterolémicos tipo estatinas al bloquear la enzima hidroxi-metil-glutaril CoA, enzima limitante de la síntesis de los derivados isoprenos (entre ellos el colesterol), impedirían la actividad biológica de las Rho y Ras a nivel del miocito y por tanto las estatinas además de tener un efecto hipolipemiante también tienen un efecto antihipertensivo y lógicamente antiateromatoso.

En resumen la Angiotensina II tiene tres efectos importantes a nivel de la vasculatura arterial periférica: 1. Vasoconstricción intensa; 2. Remodelación de la vasculatura arteriolar y 3. Efecto ateromatoso.

 

ACCIÓN A NIVEL CARDIACO:

.- Efecto vasoconstrictor coronario:

El mecanismo es igual al de la vasoconstricción arterial periférica.

.- Efecto de remodelamiento cardiaco:

El mecanismo es igual al de la remodelación arterial periférica.

.- Efecto de aumento del gasto cardiaco:

Este efecto se da por actividad sobre los miocardiocitos (inotropismo positivo) y sobre el nodo sinoauricular (cronotropismo positivo) y sistema de conducción nerviosa (dromotropismo positivo).

  • El sarcolema de los miocardiocitos posee receptores AT1 cuya activación desencadena la misma cascada de señalización celular mediada por la Proteína Gq que se lleva a cabo en el CMLV llevando al aumento de la contractibilidad miocárdica (inotropismo positivo).
  • A nivel del nodo sinoauricular la angiotensina II a través de los mismos receptores AT1 ocasionan un efecto cronotrópico positivo y a nivel del sistema de conducción especializado cardiaco ocasiona un efecto dromotrópico positivo.

En resumen la Angiotensina II tiene tres efectos importantes a nivel cardiaco: 1. Aumento del gasto cardiaco por su efecto inotrópico, cronotrópico y dromotrópico positivo; 2. Remodelación miocárdica y 3. Vasoconstricción coronaria.

 

ACCIÓN A NIVEL RENAL:

Los receptores AT1 para la angiotensina II a nivel renal se localizan tanto en la vasculatura renal regulando la función hemodinámica, como en los túbulos de la nefrona regulando la función excretora.

.- Efecto antinatriurético  y hipervolémico:

El efecto antinatriurético se da por dos mecanismos:

  • Porque a nivel del TCP y en la porción ascendente del asa de Henle,  se encuentran receptores AT1 cuya activación lleva a reabsorción de sodio.
  • Síntesis de aldosterona, que además de reabsorber Na+ contribuye al aumento de la volemia.

.- Efecto de aumento de la TFG:

En la vasculatura renal ocasiona una vasoconstricción de la arteriola eferente (sobre la arteriola aferente su efecto vasoconstrictor es antagonizado en forma eficaz por el óxido nítido y prostaciclina). La vasoconstricción de la arteriola eferente tiene dos efectos netos, el primero es mantener o aumentar (en caso que esté disminuida) la tasa de filtración glomerular (TFG) y el segundo es la disminución del flujo sanguíneo renal. Estos efectos permiten mantener la TFG cuando disminuye la presión de perfusión renal (lo cual es una de las causas de la liberación de la renina con activación del SRAA) y también contribuye a disminuir la natriuresis porque ayuda a la reabsorción de sodio y aumento de la volemia por reabsorción de agua (ya que la hipovolemia es otra causa de liberación de renina). La vasoconstricción de la arteriola eferente sin efecto en la aferente ocasiona un aumento de la presión hidrostática glomerular con hiperfiltración (lo cual es lo que mantiene la TFG) lo cual es la responsable de la microalbuminuria y/o proteinuria en la HTA y la diabetes.

En conclusión a nivel renal la Angiotensina II a través de los receptores AT1 lleva a aumento de la volemia, tiene efecto antinatriurético, mantiene la TFG, disminuye el flujo sanguíneo renal y desencadena la microalbuminuria y/o proteinuria. Recordemos que el efecto de aumento de la volemia y antinatriurético es reforzada por la aldosterona.

 

ACCIÓN A NIVEL SUPRARRENAL:

La angiotensina II al actuar como primer mensajero sobre los receptores AT1 localizados en la capa mineralocorticoide o glomerular de la corteza suprarrenal actúa estimulando la enzima 18 – α- hidroxilasa o también llamada aldosterona Sintasa, la cual cataliza la conversión de la corticosterona en aldosterona. Esta aldosterona viaja al riñón y debido a que es liposoluble ingresa al citoplasma de las células del túbulo contorneado distal y del túbulo colector. Una vez dentro de éstas ingresa el interior del núcleo de estas células. Una vez dentro del núcleo actúa como todas las hormonas esteroideas o sea interactúan con series de nucleótidos del ADN celular induciendo la transcripción en mARN y luego la traducción de este en proteínas de canales de sodio, canales de potasio y de hidrogeniones y en proteínas de la bomba de Na/K ATP asa. Como consecuencia de la expresión de las primeras proteínas en la membrana apical o luminal y de la bomba de Na/K ATP asa en la membrana boso-basal de las células principales del túbulo contorneado distal y túbulo colector se logra: Reabsorción en forma pasiva  de Na, secreción de K e hidrogeniones por los correspondientes canales y lo contrario en forma activa a través de la bomba de Na/K ATP asa. Como efecto neto de la acción de la angiotensina II sobre la capa mineralocorticoide suprarrenal tenemos un aumento del volumen intravascular dado por la reabsorción de sodio y agua dependiente de aldosterona.

 

ACCIÓN  A NIVEL DE SNC Y PERIFÉRICO:

El SNC posee receptores tipo AT1 para la angiotensina II localizados en órganos circunventriculares como el área postrema, en el bulbo raquídeo y en la región preóptica del hipotálamo, regiones estas que por acción de la Angiotensina II son activadas generando impulsos eferentes hacia la formación reticular, la cual vía haz reticuloespinal generan una estimulación simpática.

A nivel periférico encontramos receptores AT1 para la angiotensina II en el SNS presinápticos (cuya activación inducen la liberación de noradrenalina y disminuyen su recaptación) como postsinápticos (cuya activación sensibiliza los receptores noradrenérgicos).

En conclusión a nivel del SNC y periférico la Angiotensina II a través de los receptores AT1 aumentan la actividad simpática la cual causa un reforzamiento de la actividad presora tanto a nivel vascular periférico como de la actividad cardiaca.

 

Luego de conocer la fisiopatología del SRAA nos resta describir los fármacos con actividad vasodilatadora que actúan bloqueando el SRAA en diferentes niveles así:

  • Inhibidores de la renina: Enalkireno, Remikireno, Zankireno y Aliskireno.
  • Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) y los
  • Antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II).
  • Inhibidores de las vasopeptidasas: omapatrilato.

 

Los tres primeros grupos de fármacos son de uso cotidiano en la práctica clínica, mientras que los inhibidores de las vasopeptidasas no se encuentran en el mercado actualmente.

 

3.1.2.1)- INHIBIDORES DE LA RENINA: ENALKIRENO, REMIKIRENO, ZANKIRENO Y ALISKIRENO.

Tienen poco uso en la práctica clínica. El mecanismo de acción de estos fármacos se basa en que son moléculas análogas del angiotensinógeno hepático y al ser administrados actúan en forma competitiva  por el sitio activo para la renina, inhibiéndose de esta forma la síntesis de la Angiotensina I, convirtiéndose en la reacción limitante para la síntesis final de la Angiotensina II. De éstos fármacos el Enalkireno es de uso endovenoso y solo el Aliskireno está autorizado para uso clínico.

Las reacciones adversas del Aliskireno son pocas: cefalea, fatiga, dolor abdominal, náuseas y diarrea, como las principales.

La única indicación del Aliskireno es la HTA, a dosis única diaria entre 75 a 300 mg, con una vida media igual o superior a 24 horas, con concentraciones plasmáticas entre 2 a 4 horas.

 

3.1.2.2)- INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA (IECA).

Realizando un pequeño resumen del SRAA, recordaremos que la Enzima Convertidora de Angiotensina del tipo  1 (ECA-1) se localiza a nivel del lecho de la vasculatura pulmonar (pero también se encuentra a nivel plasmático) y tiene como actividad fisiológica la conversión de la Angiotensina I en Angiotensina II (recordemos que la Angiotensina I fue sintetizada en el hígado a partir del Angiotensinógeno hepático por acción de a renina, renina que fue sintetizada en las células yuxtaglomerulares o granulares o de Ruyter del AYG). Esta angiotensina II sintetizada por la ECA-1 tiene variadas actividades fisiopatológicas entre las que tenemos: potente vasoconstrictor periférico y coronario, remodelado de la vasculatura y miocárdico, efecto antinatriurético e hipervolémico (secundario a la acción renal y suprarrenal), activador a nivel central y periférico del SNS entre otros efectos, los cuales fueron descritos anteriormente.

Sin embargo otra actividad de la ECA-1 es la de metabolizar a metabolitos inactivos la bradicinina o bradiquinina (BQ) y la calidina (CD) las cuales son vasodilatadoras potentes dependientes del endotelio, por eso esta enzima ECA-1 es una enzima del grupo de las vasopeptidadas también llamada Cininasa II. La bradicinina y la calidina son péptidos de 9 aminoácidos que se sintetiza a partir de un precursor denominado cininógeno de alto peso molecular (sintetizado a nivel hepático) para el caso de la bradicina y del cininógeno de bajo peso molecular (sintetizado a nivel extra-hepático) para el caso de la calidina; sobre este precursor lleva a cabo su actividad catalítica la enzima calicreina plasmática (de origen hepático) y la calicreina tisular, dando origen la primera a la bradicinina y la segunda a la calidina, todas estas reacciones hacen parte del sistema calicreina – cinina (VER GRAFRICO 215 CUADERNO NEGRO). Una vez sintetizadas tanto la bradicinina como la calidina se acopla a dos tipos de receptores: los B1 (el cual es inducible, el cual se expresado únicamente por las heridas del endotelio y se cree que tiene que ver con el dolor crónico) y los B2 que son constitutivos en la mayoría de las células y son los que llevan a cabo la actividad fisiológica de estos mediadores, entre cuyas funciones se encuentra la vasodilatación. Ambos tipos de receptores son de los denominados receptores acoplados o ligados a proteínas G (GPCR) o sea son receptores trasmembrana de 7 dominios (7TM). Una vez acoplada la BQ o la CD a estos receptores B2 le ocasionan cambios conformacionales que hacen que actúen como GEF sobre la proteína G acoplada, la cual es de tipo Gq, activándola para que actué su fracción Gqα sobre la proteína fosfolipasa C activándola. Esta fosfolipasa C activada hidroliza un fosfolípido de la membrana celular llamado fosfatidilinositol, el cual para que pueda actúe la fosfolipasa C debe estar previamente doblemente fosforilado a nivel de los carbonos 4 y 5 del inositol formando el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) (utilizando dos moléculas de ATP). De la hidrólisis de este PIP2 se obtiene una molécula de inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y una molécula de 1,2 Diacilglicerol (1,2 DAG), los dos con funciones de segundos mensajeros. El  IP3 al ser liberado al citoplasma interactúa con los receptores específicos para el IP3 localizados en los depósitos particulados de calcio dentro o fuera del retículo endoplasmático, desencadenando la salida de calcio al citoplasma; este calcio es el que va a activar la secreción de gránulos de las células inflamatorias. Por su parte el 1,2 DAG,  sufre una fosforilación dependiente de ATP por catálisis de la enzima diacil glicerol cinasa,  para convertirse en el ácido fosfatídico, el cual es el sustrato de la enzima fosfolipasa A2,  la cual es una hidrolasa que lleva a cabo la liberación (por hidrólisis) del ácido araquidónico localizado en la posición n-2 del fosfatidato. Este ácido araquidónico libre es el sustrato para la enzima ciclooxigenasa 1 y 2 (COX1 constitutiva y COX2 inducible) y para la enzima 5-Lipoxigenasa, siguiendo las rutas sintéticas de las prostaglandinas y luego los tromboxanos con la primera enzima y los leucotrienos con la segunda enzima. Entre las PG sintetizadas se encuentra la PGI2 la cual es una potente vasodilatadora. VER GRAFICO 211 CUADERNO NEGRO)

Los fármacos IECA causan vasodilatación por tres mecanismos:

  • Bloqueo de la conversión de la Angiotensina I en Angiotensina II, evitándose así el efecto vasoconstrictor de ésta.
  • Inhibición de la degradación de las bradicininas y por tanto permaneciendo intacto su actividad vasodilatadora, porque la ECA las degrada a metabolitos inactivos.
  • Aumento de síntesis de Angiotensina 1-7, la cual tiene actividad inversa de la angiotensina II o sea posee efecto vasodilatador. Este aumento de la angiotensina 1-7 se debe a la acumulación de la angiotensina I (que no se puede transformar en angiotensina II) la cual sufre la acción de endopeptidasas convirtiéndola en Angiotensina 1-7. VER GRAFICO 235 CUADERNO NEGRO.

Pero recordemos que la síntesis de la Angiotensina II posee dos vías alternas, una a partir del angiotensinógeno hepático y otra a partir de la angiotensina I, las cuales no son inhibidas por los IECA.

El mecanismo de acción de los IECA consiste en unirse al ion Zinc del sitio activo de la enzima ECA-1, que es donde se une la angiotensina I para ser clivada y convertida en Angiotensina II y dependiendo el grupo funcional que se une al ion Zinc de la ECA-1, los IECA se clasifican así:

a).- IECA con grupo sulfhidrilo: siendo el captopril el más representativo.

b).- IECA con grupo dicarboxilo: siendo éstos el Enalapril, Lisinopril, Quinapril, Ramipril, cilazapril, imidapril, benacepril y trandolapril.

c).- IECA con grupo fosfato: Fosinapril y Perindopril.

 

Medicamento

Generación

Estructura química

Act fármaco.(1)                      

Vida media

Afinidad por ECA (2)

Usos indicados (3)

Captopril

1 generación

Sulfhidrilo

Metabólica/ activo

Corta

 

HTA-ICC-PMI-NPD

Enalapril

2 generación

Carboxilo

Profármaco

Media

 

HTA-ICC- NPD

Lisinopril

3 generación

Carboxilo

Metabólica/ activo

Larga

 

HTA-ICC-PMI-NPD

Quinapril

3 generación

Carboxilo

Profármaco

Corta

ECA tisular

HTA-ICC

Ramipril

3 generación

Carboxilo

Profármaco

Larga

 

HTA-ICC-      -NPD

Fosinapril

3 generación

Fosfato

Profármaco

Larga

 

HTA-ICC

Perindopril

3 generación

Fosfato

Profármaco

Larga

ECA tisular

HTA-ICC

  1. Los profármacos tienen mejora absorción e inicio de acción más lento.
  2. Los que poseen afinidad por la ECA plasmática tiene acción más rápida que los que la poseen por la ECA tisular, aunque estos tienen mayor potencia.
  3. PMD= prevención de mortalidad postinfarto, NDP= Nefropatía diabética. TODOS CONTRAINDICACOS EN IRC.

 

Las indicaciones terapéuticas de los IECA:

  • Hipertensión arterial: reducen la poscarga (por vasodilatación periférica) sin alterar el gasto cardiaco. Adicionalmente disminuyen el remodelamiento cardiaco y vascular. Se pueden combinar con diuréticos en particular de tipo tiazidas, otros vasodilatadores como calcioantagonistas, B-bloqueantes e incluso con los ARA II.
  • Insuficiencia cardiaca en cualquier grado: al inhibir el remodelamiento cardiaco y mejorar la precarga y poscarga.
  • Infarto agudo de miocardio: disminuye la mortalidad luego del IAM cuando además hay factores asociados como HTA y diabetes.
  • Nefropatía diabética: Por efecto directo en el riñón.

 

Los efectos adversos de los IECA son:

  • Tos seca: al parecer por acción de las bradicininas no metabolizadas, por prostaglandinas y sustancia P a nivel pulmonar; se presenta entre el 5-20% de los pacientes, de inicio entre 1 semana hasta 2 años después de iniciado el tratamiento; cede al suspender el tratamiento en aproximadamente 1 semana.
  • Reacciones alérgicas: por efecto también de las bradicininas no metabolizadas (angioedema, urticaria y prurito); de aparición por lo general inmediata luego de la toma del medicamento; se presenta en menos del 1% de los pacientes.
  • Alteraciones gastrointestinales: alteración del gusto, nauseas, vómito y dolor abdominal.
  • Falla renal aguda: se presenta cuando existe de base una disminución de la perfusión renal en la que la tasa de filtración glomerular estaba compensada por la vasoconstricción de la arteriola eferente; y al administrase el IECA e inhibirse esta vasoconstricción de la arteriola eferente se presenta la falla renal. Este caso se presenta en las estenosis bilaterales de las arterias renales y en caso de falla cardiaca.
  • Hipotensión severa.
  • Hiperpotasemia: por la inhibición de la liberación de aldosterona.
  • Teratogénicos.

 

Entre las interacciones medicamentosas de los IECA debemos tener en cuenta:

  • AINES, porque éstos inhiben la síntesis de prostaglandinas, entre las cuales tenemos por ejemplo la PGD2, PGE1, PGE2 y la PGI2 (Prostaciclina), las cuales son vasodilatadoras.
  • Diuréticos ahorradores de potasio y complementos con potasio, porque pueden potenciar la hiperpotasemia.
  • Potencian el efecto vasodilatador de fármacos como el alopurinol, la digoxina, el litio y de los demás vasodilatadores.

 

3.1.2.3)-  ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)

El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en antagonizar los receptores AT1 para la angiotensina II en las diferentes células que los poseen. A diferencia de los IECA estos fármacos no bloquean la ECA-1, al ser así la ECA-1 continua metabolizando las bradicininas y por tanto se pierde este efecto vasodilatador. Además al no poderse unir la angiotensina II a los receptores AT1, se presenta una mayor afinidad de ésta por los receptores AT2, los cuales como se ha explicado median efectos contrarios a los que median los AT1 y por tanto se potencia el efecto de los ARA II mediante este segundo mecanismo.

Entre estos tipos de fármacos tenemos:

 

Losartán

100 mg/día

Telmisartán

80 mg/día

Ibesartán

150 mg/día

Olmesartán

20 mg/dia

Valsartán

80 mg/dia

Afinidad por receptores AT1 y no sobre AT2

1.000

3.000

8.500

12.500

20.000

Inhibición a las 24 horas de la angiotensina II

25-40%

40%

40%

60%

30%

Vida media

7.5 horas

24 horas

13 horas

13 horas

6 horas

 

Además de los 5 anteriores ARA II tenemos también el candesartán y eprosartán; siendo el candesartán el ARA II con mayor afinidad por los receptores AT1 sobre los AT2.  

 

Las diferencias entre los IECA y los ARA II son:

  • Los IECA bloquean la síntesis de angiotensina II por la ECA-1 exclusivamente y por tanto permiten que la angiotensina II sintetizada por vías alternas lleve a cabo su acción biológica; mientras que los ARA II antagonizan los receptores AT1 bloqueando así la angiotensina II sin importar su ruta de síntesis.
  • El bloqueo de los AT1 permite una mayor disponibilidad de angiotensina II para ligarse a los receptores AT2, esto no se presenta con los IECA. Sin embargo los IECA no inhiben la actividad biológica de las bradicininas, lo cual coadyuva a la actividad farmacológica de los IECA y además los IECA aumentan la síntesis de angiotensina 1-7, que coadyuva al efecto farmacológico de los IECA.
  • Los ARA II estimulan la liberación de renina con aumento de niveles plasmáticos de Angiotensina II.

 

Sus indicaciones son:

  • Hipertensión arterial: además del efecto vasodilatador tiene un importante efecto antiateromatoso / antiarterioesclerótico y previene los ACV. La combinación con la hidroclorotiazida (12,5 mg) ha demostrado gran eficacia antihipertensiva.
  • La insuficiencia cardiaca: Con efecto antiremodelamiento cardiaco.
  • La nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2.

 

Los efectos adversos de estos medicamentos son similares a los de los IECA, con excepción de los debidos a altos niveles de bradicininas. Sin embargo los demás efectos de los IECA se pueden presentar con los ARA II por los mismos mecanismos de producción tales como teratogenicidad, la falla renal, la hipotensión y la hiperpotasemia entre otros.

Las interacciones medicamentosas de los ARA II son muy similares a los de los IECA.

 

3.1.2.4)-  INHIBIDORES DE LAS VASOPEPTIDASAS: OMAPATRILATO

Las vasopeptidasas son enzimas que metabolizan péptidos vasoactivos; entre las denominadas vasopeptidasas tenemos la ECA (o cininasa II) y la Endopeptidasa Neutra (EPN). La ECA o cininasa II inactiva las cininas (Bradicinina y la calidina) y la EPN metaboliza  los péptidos natriuréticos cerebral y auricular, así como también las cininas. Recordemos que los péptidos natriuréticos como su nombre lo indican inducen la natriuresis con disminución de la volemia lo cual disminuye la precarga, lo cual es de ayuda en la HTA. De otra parte ya es sabido el efecto vasodilatador de las bradicininas. Por consiguiente al existir un fármaco que inhiba las enzimas vasopeptidasas ECA / cininasa II y EPN no se sintetizaría angiotensina II ni se metabolizarían las cininas ni los péptidos natriuréticos, lo cual tendría un gran efecto vasodilatador e hipovolémico, fármacos que sería de mucha ayuda en la HTA. Sin embargo estos fármacos, entre los cuales estaba el omapatrilato, fueron retirados del mercado porque generan angioedema, con consecuencias potencialmente mortales por obstrucción de la vía aérea.