TERAPIA INMUNOSUPRESORA EN TR:

Para garantizar el no rechazo se usa terapia inmunosupresora para suprimir la actividad de los linfocitos TCD4  (ayudadores) con la combinación del siguiente grupo de inmunosupresores:

1).- Esteroides:

• Metilprednisolona
• Prednisolona.

2).- Antimitóticos (inhibidores de la síntesis de purinas en linfocitos):

• Azatioprina
• Micofenolato de sodio (Myfortic ®) uso c/8 horas.
• Micofenolato Mofetilo (Cellcept ®) uso c/12 horas

3).- Inhibidores de la calcineurina:

• Ciclosporina.
• Tacrolimus (FK-506) estándar (uso c/12 hr).
• Tacrolimus (FK-506) XL (larga acción de uso c/24 hr)

4).- Inhibidores mTOR (inhibe síntesis de proteínas a nivel ribosomal):

• Everolimus.
• Sirolimus.

5).- Anticuerpos monoclonales anti receptores de IL-2

• Basiliximab.
• Daclixumab.

6). Inhibidores del TNF:

• Adalimumab
• Abatacept

7).- Anticuerpos policlonales:

• Timoglobulina (globulina anti-timocito).

Azatioprina: Derivado de la 6 mercaptopurina (6-MP), el cual es un antimetabolito de las purinas al ser un análogo de las purinas adenina, guanina e hipoxantina.

Micofenolato: Inhibición no competitiva de la inosina monofostato DH impidiendo la conversión de la Inosina monofostato a guanosina monofostato, el cual los linfocitos no pueden captar del catabolismo sino que tienen que sintetizarlo de novo, esta es la diferencia con otros inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos (azatioprina y metotrexate) que bloquean esta síntesis del ADN en todas las células del organismo. Entonces además de impedir la proliferación del linfocito (por no poder sintetizar ADN), también impide la síntesis de proteínas de adhesión celular en respuesta  a estímulos antigénicos o mitógenos.

Efectos secundarios del Micofenolato son:

• Diarrea y
• Aplasia medular.

Tacrolimus (molécula FK-506): Se une a un receptor (receptor FKBPB12) formando un complejo que inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina. Cuando un antígeno se une a la superficie de un linfocito se produce un aumento del calcio intracitoplasmático (que ingresa del exterior y que se libera del RSL), calcio que activa la calmodulina, esta calmodulina activa la calcineurina, la cual es una proteína tipo fosfatasa que tiene por función desfosforilar otra proteína localizada en el citoplasma de los linfocitos denominada NFATc (Factor nuclear de activación de las células T), la cual cuando se desfosforila se activa y se transloca  al  núcleo para activar los genes que codifican para la síntesis de la Interleucina-2 (IL-2), esta IL-2 activa el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos TCD8, LB y células NK. Entonces el Tacrolimus bloquea la primera fase de activación de los linfocitos T de la fase G0 a G1 del ciclo celular y por tanto no se da la respuesta inmune.

Los Efectos secundarios del tacrolimus:

• Nefrotóxico por eso solo se puede dar con creatininas < de 3 mg/dl
• Visión borrosa,
• Tínnitus
• Cefalea,
• Temblor
• Microangiopatia trombótica.
• SHU
• Interacción con citocromo P450.

Ciclosporina: Tiene el mismo mecanismo que el tacrolimus pero se une al receptor ciclofilina, en lugar del FKBPB12, el cual es un receptor que igualmente la actividad fosfatasa de la calcineurina. El tacrolimus es 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina.

Sirolimus: Es un macrólido (producido por la bacteria Streptomyces H), también conocida como rapamicina, y tiene como mecanismo unirse a la proteína citoplasmática FKBP-12 y este complejo formado sirolimus-FKBP12 se une e inactiva a la proteína mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). La mTOR son unas proteínas que se encuentran en el citoplasmas de las células de los mamíferos y que para reconocerlas se usa la Rapamicina que las tiene como diana (objetivo) por eso el nombre; esta proteína mTOR una vez que se activa transloca al núcleo y dan inicio de la trascripción del ARNm, ensamble del ribosoma, la organización del citoesqueleto celular de actina, regulación de la proliferación,  del crecimiento y de la apoptosis. El resultado neto es el bloqueo de los linfocitos B y T.

Everolimus: Tiene igual mecanismo de acción que el sirolimus.

Basiliximab: Anticuerpo monoclonal murino/humano producido por técnica de ADN recombinante, que se une al receptor de la IL-2 y por tanto impide el crecimiento y diferenciación celular del linfocito (igual que los inhibidores de la calcineurina). Es un análogo del daclizumab

Timoglobulina o Globulina anti-timocito: La Timoglobulina es un anticuerpo policlonal que se obtiene inoculando timocitos (células) en conejos o caballos y estos sintetizan anticuerpos (Ig G) contra los timocitos, las cuales luego se extraen y purifican de plasma. Esta tiroglobulina posee más de 45 anticuerpos (IgG) contra marcadores de superficie (antígenos) de los linfocitos entre los cuales están: los CD 2, 3 y 152 que son específicos de los LT, los CD6, 8, 11, 16, 19, 20, 25, 28, 32, 45, 80, 86 que están predominantemente en los LT pero no exclusivamente,  CD4 que también están en los monocitos-macrófagos, los CD25 que están en los LT y Mastocitos, el HLA tipo I que están en todas las células nucleadas (excepto neuronas) y contra el HLA tipo II DR.  Pero la totalidad de los antígenos diana de la timoglobulina contra los que actúan los anticuerpos IgG son:

Entonces el mecanismo de acción de la timoglobulina es:

• Depleción de los LT a nivel periférico y de órganos linfoides secundarios (bazo, ganglios y tejido linfoide asociado a mucosa MALT) en más del 50%.
• Apoptosis de las células NK y macrófagos.
• Boquean las moléculas de adhesión celular.
• Los  linfocitos B casi no se afectan y por esto se da el riesgo de generar linfomas de linfocitos B.

ESQUEMAS DE TERAPIA INMUNOSUPRESORA DE ACUERDO AL RIESGO INMUNOLÓGICO:

1).- PROTOCOLO 1 DE BAJO RIESGO INMUNOLÓGICO

(Corticoide + inhibidor de la calcineurina + antimitótico)

MMF= Micofenolato mofetilo (cellcept ®)

MNa= Micofenolato sódico (Myfortic ®)

2).- PROTOCOLO 2 DE BAJO RIESGO INMUNOLÓGICO

(Corticoide + inhibidor de la calcineurina + mTOR)

3).- DONANTE CON CRITERIOS EXTENDIDOS (ECD en inglés)

(Protocolo 1 o 2) + Ac monoclonal anti IL-2 o (Timoglobuina)

• Basiliximab 20 mg D0 y D4.
• Timoglobulina 1 – 2 mg/Kg por 1 o 2 días.

4).- DONANTE CON ALTO RIESTO INMUNOLÓGICO:

(Protocolo 1 o 2 + Timoglobulina)

• Timoglobulina 1,5 mg/Kg por 7 días.