TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROINTESTINALES (TNEG).

Son tumores que se derivan de células del SNE localizadas en el TGI desde el esófago hasta el recto, sin incluir los TNE pancreáticos.

EPIDEMIOLOGIA DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROINTESTINALES  (TNEG).

La incidencia de los tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos (TNEGEP) es de 7,8 por 100.000 personas/año y la prevalencia es de 35 por cada 100.000 personas. (Tsikitis) (Lawrence)

Los TNEG representan el 2% de todos los tumores gastrointestinales (Beard) y el 0,49% de todos los tumores en general, pero es la causa del 67,5% de todos los tumores carcinoides (Modlin), seguido del sistema broncopulmonar que causa el 25,3% de los tumores carcinoides.

El tumor que se origina en las células enterocromafines es el más común.

CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROINTESTINALES  (TNEG).

Una de las primeras clasificaciones (Williams and Sandler - 1963) lo realiza de acuerdo al origen embriológico del TGI en anterior (foregut) los que se originan en esófago, estómago, duodeno, vías biliares, páncreas y también se incluyen en este los broncopulmonares y el timo;  los del intestino medio (midgut) que incluye yeyuno, íleon, apéndice, colon ascendente, trasverso y descendente; y los del intestino distal que incluye los que se originan en ciego y recto.

KI-67: es una proteína medible por inmunohistoquímica que permite valorar la proliferación celular de un tumor, porque tiene un función en el ciclo celular alcanzando máximos niveles en la mitosis y está ausente en células estacionarias o sin replicación, guardando relación con otros marcadores de proliferación celular como el índice mitótico y la tirosina kinasa. El gen que la codifica está en el brazo largo del cromosoma 10.

De acuerdo a la expresión de la Ki-67 y el índice mitótico (medido mediante histopatología como el número de mitosis observables en 10 campo de alto poder (High Power Fields –HPF-) la Sociedad  Europea de Tumores Neuroendocrinos los clasifica en grados (1, 2 y 3) la cual es una clasificación pronostica (Rindi)

Los TNEG grado 1 o bien diferenciados.

Los TNEG grado 2 o moderadamente diferenciados.

Los TNEG grado 3 o mal diferenciados.

Los diferenciados expresan cromogranina A y sinaptofisina.

Los TNEG grado 3, poseen necrosis, bajos niveles de cromogranina A y altos de sinaptofisina, los cuales son de peor pronóstico.

La sinaptofisina es una glicoproteína estructural de la membrana celular y de la membrana de las vesículas presinápticas de neuronas del SNC, la retina, la médula suprarrenal y la unión neuromuscular (necesaria para su exocitosis) y también se expresa en células de tumores nerviosos (neuroblastomas, ganglioneuroblastomas, feocromocitomas, paragangliomas cromafínicos y no cromafínicos) y tumores neuroendocrinos (adenomas hipofisarios, TNEP, carcinomas medulares tiroideos, adenomas paratiroideos, TNEG y pulmonares y cutáneos).

DIAGNOSTICO DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROINTESTINALES  (TNEG).

1).- Historia clínica:

1.1).- Anamnesis (MC + EA):

.- Asintomáticos la mayoría de las veces hasta que el TNEG está avanzado.

.- Síntomas comunes: compresivos locales (dolor abdominal), cambio de patrón intestinal y pérdida de peso.

.- Síntomas por Sd dependiendo del péptido bioactivo secretor, pero estos en su mayoría son inactivados en el hígado, sin embargo cuando hay metástasis hepática estos son liberados al torrente sin sufrir metabolismo hepático ocasionando la sintomatología de los Sd carcinoides.

Según su localización las manifestaciones son:

.- TNEG de esófago: Son raros, menos del 1%, principalmente en tercio distal, coexisten con los adenocarcinomas por esófago de Barrett. Se manifiestan con disfagia y pedida de peso.

.- TNEG de estómago: Son el 5% de los TNEG, los cuales se dividen en 4 tipos (Borch):

• Tipo 1: asociado con gastritis atrófica: Se originan de células enterocromafines.
• Tipo 2: forma esporádica: No son células enterocromafines.
• Tipo 3: asociado con gastrinoma y MEN-1: Se originan de células enterocromafines.
• Tipo  4: Incluye otros  tipos  de  carcinomas endocrinos y mixtos: No son células enterocromafines.

El grado de malignidad es ascendente (1 menos maligno y 4 muy maligno).

.- TNEG de duodeno: Son del 2 al 3% de los TNEG,  principalmente en 1 y 2 porción, se confunden con los adenocarcinomas (patrón histológico insular), siendo macroscópicamente pólipos sésiles o menos comunes como masas intramulares, menores de 2 cm, pero con metástasis linfáticas regionales tempranas (usuales al dx), los que se asocian con síndromes como Zollinger-Ellison, MEN-1, y neurofibromatosis  tipo  1,  especialmente  si  hay múltiples focos tumorales; raramente producen serotonina (porque casi nunca son de células enterocromafines). Los síntomas son dolor abdominal y sangrado.

.- TNEG de vesícula y vías biliares: Son muy raros, 0,2% de los TNEG. Más común en colédoco. Los síntomas son dolor, ictericia y prurito, por lo que se debe hacer dx diferencial de colecistitis y colestasis.

.- TNEG de yeyuno e íleon: En el íleon se localizan el 17% de los TNEG, siendo los tumores más frecuentes, con edad promedio entre los 55 y 53 años, por lo general a 60 cm de la válvula íleo-cecal, siendo con invasión transmural que refleja la agresividad. Por lo general son de células enterocromafines por lo cual son productores de serotonina y por eso se puede asociar a Sd carcinoide en el 18% de los casos, pero también son productores de taquiquininas, neurokinina A, neuropéptido P y sustancia P. Los síntomas son Sd. obstructivo y pérdida de peso, y menos común diarrea, con sangrado.

.- TNEG de apéndice: Son el 8% de los TNEG, siendo el lugar más común luego del íleon y recto.  Más común en mujeres, entre los 40 y 50 años, se clasifican en típicos (pequeños menos de 1 cm, con pocas metástasis) y atípicos (más agresivos) y por lo general con dx incidentalmente luego de apendicetomía.

.- TNEG de colon: Son el 5% de los TNEG, usualmente en colon derecho (principalmente en ciego), frecuentes en 6ta década de la vida, por lo general son productores de somatostatina y expresan sinaptofisina. Tienen alto potencial maligno con gran capacidad de infiltración de tejidos vecinos (por lo cual se encuentra al momento del dx usualmente en 50% casos). Se manifiestan con dolor abdominal, cambios del patrón intestinal y hematoquecia (sangre rutilante).

.- TNEG de recto: Es el segundo sitio más común (15 al 27% de los TNEG). Si son pequeños (<1 cm) por lo general dan metástasis en un 4 a 18% y si son grandes (> 2 cm) por lo general infiltran tejido vecino en un 60 a 80% de los casos. El 50% de los casos son asintomáticos (dx incidental en colonoscopias) y cuando hay síntomas son constipación y tenesmo rectal, cambios en   el   patrón   intestinal, hematoquecia y pérdida de peso. Dolor anal severo y prurito anal se  observan  en  fases avanzadas.

.- Sd carcinoide secundario a TNEG: Se desarrolla en un 10 a 15% de los TNEG.

• Triada clásica: diarrea, flushing y falla cardiaca derecha, en el 85% de los casos.
• La diarrea (hasta 30/día), por serotonina (aumenta motilidad y tránsito intestinal que produce malabsorción y/o esteatorrea), también puede ser por efecto masa por obstrucción intestinal y por isquemia segmentaria.
• El flushing: (90% de los casos) es más frecuente en los íleo-yeyunales, se debe a la serotonina y  péptidos  como bradiquininas  y  taquiquininas  (neurocinina  A  y sustancia  P). Se asocia a prurito por histamina (producida por células enterocromafines). Se desencadena por esfuerzo  matutino,  estrés  emocional,  actividad sexual, alcohol e ingesta de tiramina (en vino rojo, chocolates, queso).
• Cardiopatía derecha: el 50% de los pacientes mueren por falla cardiaca, que se manifiesta con insuficiencia  tricuspidea,  estenosis  pulmonar  y arritmias cardiacas. No se da en el corazón izquierdo porque los péptidos activos son metabolizados a nivel pulmonar.
• Broncoespasmo: la NA está contraindicada porque puede causar efecto vasomotor fatal; el tratamiento son corticoides.
• Pelagra (deficiencia de niacina o Vitamina B3), por la conversión del aminoácido triptófano hacia serotonina, lo cual se manifiesta con la triada de las tres D: Dermatitis, Diarrea y Demencia. La dermatitis son lesiones escamativas color café en zonas expuestas al sol,  lengua roja rutilante. La demencia hace parte de alteración del estado mental.

2).- Laboratorios.

.- 5- OH- Indolacético urinario, el cual cuando es mayor de 2 veces el VN posee una S del 73 – 90%.

Debe tomarse la muestra urinaria teniendo en cuenta que existen alimentos que aumentan estos niveles por lo cual debe preparase adecuadamente el paciente. 

.- Cromogranina A (CgA): La cromogranina A es una glicoproteína precursora de péptidos activos con función FeedBack negativa sobre la célula neuroendocrina sintetizadora (vasostatina 1 y 2, pancreastatina, catestatina, parastatina). Proteína que se expresa casi ubica en el tejido endocrino (Taupenot) que se almacena en los gránulos cromafines (gl suprarrenal, paratiroides, páncreas, adenohipófisis, etcétera). Es útil para el Dx  y seguimiento de los TNEP no funcionantes (Oberg), donde tiene una sensibilidad del 57 al 84%  (Wang cromogranina A); pero también se puede titular en los TNEP funcionantes (aunque es preferible titular el péptido específico del TNEP) con sensibilidad entre el 64 y 100% (Panzuto Cromogranina A, Nehar). Sus títulos se relacionan con el volumen tumoral y con la presencia de metástasis hepática. Se eleva su concentración en ERC, gastritis crónica atrófica y EII. Valores muy elevados se asocian a peor pronóstico. Tiene poca especificidad para TNEP funcionante o no, porque además se eleva en cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, feocromocitoma y en tumores carcinoides entre otros.

.- Polipéptido pancreático: Es al igual que la cromogranina A, otro marcador inespecífico útil en TNE no funcionantes.

S: 63% y E: 81% (Panzuto Cromogrania A)

Si se realiza conjuntamente el polipéptido pancreático y la cromogranina A, la S y E aumentan a 68 y 93% respectivamente-

.- Sinaptofisina: cuya presencia indica peor pronóstico.

.- Enolasa Neuroespecífica: cuya presencia indica peor pronóstico.

.- Péptido hormonal específico secretado por el TNEP funcionantes:

Son específicos para cada tumor, pero la cromogranina A también puede ser usada.

3).- Imágenes

.- TC: Gastrinomas extrahepáticos: S: 38% (Gibril)

.- RM: Gastrinomas extrahepáticos: S: 45% (Gibril)

.- Gammagrafía y SPECT/CT con ¹¹¹In- Pentetreótido (OctreoScan ®),

• Tumores de yeyuno e íleon: S: 80%
• Tumores gastrinomas extrahepaticos: S: 70% (Gibril)

4).- Otras ayudas diagnósticas:

.- Endoscopia: además que visualiza la lesión permite la toma de biopsia.

TRATAMIENTO DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROINTESTINALES  (TNEG).

.- Tumores gástricos G1 y G2 menores a 1 cm: resección endoscópica.

.- Tumores gástricos G1 y G2 mayores a 2 cm: cirugía.

.- Tumores gástricos G3: cirugía + resección ganglionar.

.- Tumores de intestino delgado (alto potencial maligno): cirugía + resección ganglionar.

.- Tumor de apéndice carcinoide típico menores a 2 cm: apendicetomía convencional.

.- Tumor de apéndice carcinoide típico mayor de 2 cm: Hemicolectomía derecha.

.- Tumor de apéndice carcinoide atípico: Hemicolectomía derecha + resección ganglionar + Qt.

.- Tumor de recto menor a 1 cm o entre 1 y 2 cm sin infiltración o metástasis regionales: resección endoscópica.

.- Tumor rectal mayor a 2 cm: resección anterior baja + extirpación de  nódulos regionales + anastomosis primaria.

 

En pacientes con tumor irresecable o no candidato a cirugía:

.- Quimioembolización arterial transcateter.

.- Quimioterapia.

.- Análogos de la SS,

.- Interferon – alfa.

BIBLIOGRAFIA DE LOS TNEG

Tsikitis VL, Wertheim BC, Guerrero MA: Trends of incidence and survival of gastrointestinal neuroendocrine tumors in the United States: A SEER analysis. J Cancer 3:292-302, 2012

 

Lawrence B, Gustafsson BI, Chan A, et al: The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am40: 1-18, 2011 doi:10.1016/j.ecl.2010.12.005

 

Beard,  L.  N.  &  Thompson,  W.  M.  (2003) Carcinoid  Tumors  of  the  Gastrointestinal Tract. Contemporary  Diagnostic  Radiology. 26(25), 1-5

 

Modlin,  I.  M.,  Latich,  I.,  Zikusoka,  M.  et  al.  (2006).  Gastrointestinal  Carcinoids:  The evolution  of  diagnostic  strategies.  J  Clin Gastroenterol, 40, 572–582

 

Rindi,  G.  (et  al).  (2007)  TNM  staging  of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a  consensus  proposal  including  a  grading system. Virchows Arch 451, 757–762.

 

Borch, K. (et al). (2005). Gastric Carcinoids: Biologic  Behavior  and  Prognosis  After differentiated Treatment in Relation to Type. Ann Surg, 242, 64–73

 

Gibril F, Reynolds JC, Doppmann JL, Chen CC, Venzon DJ, Termanini B, et al. Somatostat in receptor scintigraphy: Its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas: a prospective study. Ann Int Med 1996;125 1:26 34.